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　　好在三上没有因为经历的几次失败选择激流勇退，而是作为《生化危机4》的监督，专心把控这部作品的品质。从1999年立项到发售的五年时间，跟系列经典之作《生化2》一样，这部作品也有过多次版本迭代，但过程却更加曲折，耗时耗力都与过去不能同日而语。最初的版本人员配置与《生化危机2》类似，可神谷英树担任导演后，却试图把酷、时尚和超能力都塞进游戏里，并且跟杉川升合计着鼓捣出了剧本。显然，这跟系列作品一贯的风格完全偏离，三上也对此颇有微词，加上卡普空对这款寄予厚望的作品也不敢怠慢，于是，回炉重做也在所难免。不过，三上虽然认为当前开发方向跟需求不符，但不失为一个非常有潜力的企划，在他的建议下，《鬼泣》的雏形慢慢产生。

　　其中，还有一个跟上述内容类似的幻象版本（Hallucination version），由《生化危机3》编剧川村泰久负责，据他所说，自己从电影《失落的灵魂》和《迷雾》中获得了灵感，还受到《雅各布的阶梯》的启发，试图让幻觉成为带给玩家恐怖体验的重要一部分。但在开发过程中，NGC的机能无法实现川村泰久的设想，这个有着《寂静岭》影子的版本在开发时处处碰壁，且难以找到解决方案，于是，三上真司接下导演的职务，在摒弃了这些超自然的想法，回到了系列游戏的原点——丧尸身上。

　　事实证明，三上真司确实为这部作品，甚至为这个系列又注入了一剂强心剂。《生化危机4》最终呈现在玩家眼前的版本与人们的预期大不相同。它带来了革命性变化的同时，也成为系列的一道分水岭。作品改变了以往惯用的固定视角，强化了射击要素；摄影机位置被放在了角色后背，也就是整个画面的左侧，让玩家拥有了更加开阔的视野，更易于瞄准，战斗也更为爽快。此外，作为首创，这个第三人称越肩视角也在同行间被争相学习和效仿，影响了包括《死亡空间》、《GTA》、《质量效应》、《最后生还者》等一众游戏。显然，《生化危机4》收获了来自媒体的无数褒奖，可除了玩法收获一片好评外，这个出自三上真司之手的故事也进一步让里昂这个名字深入粉丝们的内心，分头小哥的故事成为系列游戏的一支重要主线，同时，他与艾达王的恩怨情仇也成为后续作品的重要看点之一。

　　很快，《生化危机4》要是出在NGC以外的平台，就把自己的头砍下来（某些版本也称为切腹）。这句当年夸海口立下的flag成了玩家嘴里津津乐道的砍头梗。虽然有玩家对究竟是砍头还是切腹争论不休，但实际上，在日本的切腹仪式中，为了让切腹者尽早结束这一痛苦的过程，也为了让自己的身体保持稳定不向后倾斜，往往执行人为委托他的信赖者为为自己介错，即当太刀或者肋差（短刀）滑入腹部后，立即由亲信砍下脑袋。到了江户时代之后，传统用来切腹的刀具被换成了扇子或木刀，仪式执行者只需要象征性在自己肚子上比划，就会有人挥刀斩首，所以这样的切腹只是名义上的，实际上同于斩首，这就是所谓的扇子切（扇腹）。

　　《神之手》的致敬了不少经典动漫和漫画，且加入了东西方的各种喜剧元素，在玩法上将动作与节奏相融合，以武术家为主角展开冒险。得益于三上对武术的喜爱，游戏的动作和招式都极为丰富，但也正是这些贴在游戏上鲜明的个人化标签，让游戏极为硬核。2006年9月，《神之手》率先在日本发售，首周斩获接近5万份（48280）的销量，名列畅销游戏排行榜第五位，但很快在玩家之间展现出两极分化的趋势，制作者的浓重的个人风格没有获得市场的青睐，于是在销量上后继乏力，到了年底，仅售出约6万份。

　　在白金工作室内，三上真司执导的第一款作品是被称为《P.N.03》精神续作的《征服》（Vanquish）。同样是类似的题材，同样以第三人称射击为核心玩法，不同的是这次的项目他有了充足的时间，限制也变得更少。第三人称掩体射击游戏往往会在不经意间培养出玩家对掩体的依赖性，并且，战斗风格也更偏保守，互相躲避回击，大大拖缓了战斗的节奏。虽然《征服》也围绕着掩体做文章，但易毁的掩体和快速的移动带来了同类型游戏不具备的快节奏。作为白金工作室与世嘉合作四个项目中的收官之作，游戏全球超过80万份的销量并不算是个尴尬的数字，但一年前《猎天使魔女》135万份的销量足以让它相形见绌，更何况，无论是世嘉还是三上自己都有着更高的预期。